棕色脂肪组织在改善胰岛素抵抗中的作用研究进展

棕色脂肪组织在改善胰岛素抵抗中的作用研究进展一文创作于：2023-08-16 04:29:32，全文字数：12668。

棕色脂肪组织在改善胰岛素抵抗中的作用研究进展

��摄取葡萄糖的主要方式是GLUT1从细胞内膜转位至细胞膜[15]。

2.2 棕色脂肪组织调节IR的机制

有研究结果显示，肥胖患者体内棕色脂肪组织少于体重指数正常者，葡萄糖不耐受、糖尿病、NAFLD患者体内的棕色脂肪组织也会减少[16]，这提示棕色脂肪组织和IR关系密切。有动物实验结果显示，棕色脂肪组织萎缩的小鼠会过度分泌促炎症因子，并出现IR[17]；而高脂饮食诱导的IR小鼠移植棕色脂肪组织8～12周，其糖耐量得到改善，胰岛素敏感性提高，脂肪数量下降，高脂饮食诱导的IR被逆转[18]。由此可见，棕色脂肪组织有助于改善IR。

棕色脂肪组织以脂肪酸为原料，将能量转化成热量后释放，维持三酰甘油的动态平衡，减少FFA及其衍生物的脂毒性沉积，可以预防IR。通过GLUT1和GLUT4转运通路直接大量摄取葡萄糖，提高葡萄糖耐量，而对葡萄糖的摄取和糖酵解又可以驱动产热作用[18]。因此，棕色脂肪组织的产热功能和对葡萄糖的摄取、利用有助于预防和缓解IR。此外，寒冷暴露可以兴奋棕色脂肪组织的交感神经，通过β3肾上腺素能受体-cAMP-mTORC1信号通路，诱导白色脂肪组织棕色变和UCP1表达上调[19]，使机体棕色脂肪细胞的数量增多，活性增强，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也相应增强[20]。该机制也是一条胰岛素应答通路，在人类脂肪细胞中，UCP1可以调节胰岛素依赖的葡萄糖摄取，棕色脂肪组织吸收葡萄糖后可通过糖酵解利用葡萄糖，调控人体血糖水平[21]。

2.2.1 UCP1依赖性机制

UCP1是成熟棕色脂肪细胞的特异性标志物，同时也是白色脂肪细胞棕色化的表现。在细胞内的线粒体中，UCP1将能量转化为热能，使机体内环境趋于稳态。调控产热基因UCP1的表达，促进棕色脂肪细胞产热，已成为治疗代谢性疾病的潜在靶点之一[22]。孕激素和脂联素受体家族成员9（progestin and adipoQ receptor family member 9，PAQR9）能够调控产热基因UCP1的表达，促进棕色脂肪细胞产热。RUI等[23]分别检测了小鼠肩胛区的棕色脂肪组织和腹股沟皮下的白色脂肪组织，发现棕色脂肪组织中PAQR9 mRNA水平显著高于白色脂肪组织；他们在细胞实验中发现，过表达PAQR9后，细胞中UCP1 mRNA水平显著提升，耗氧量明显增加，促进了细胞代谢。组蛋白（甲基化位点H3K27me3）去甲基化酶Jmjd3可促进棕色脂肪细胞的分化。有研究发现，Jmjd3能够促进小鼠棕色脂肪细胞内脂滴形成，维持线粒体的正常形态和功能，促进棕色脂肪细胞分化，Jmjd3基因敲除小鼠棕色脂肪细胞内的线粒体形态发生改变，并且存在功能障碍，UCP1表达减少，导致小鼠产热减少，寒冷耐受能力下降[24]。外周血液循环中的葡萄糖和脂肪酸如不能被线粒体的UCP1解偶联呼吸链氧化利用，会造成能量物质的大量堆积，最终可能会导致IR或肥胖[25]。

2.2.2 UCP1非依赖性机制

动物实验结果显示，棕色脂肪组织发挥正向作用时，常伴随着调节因子，如脂联素、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平的升高[26]。因此，棕色脂肪组织分泌的因子可能也具有调整能量代谢、改善IR的作用。棕色脂肪组织在分化过程中诱导产生大量的Nrg4。当棕色脂肪细胞上的β-肾上腺素能受体被激活时，Nrg4的表达会增加[27]。冷刺激虽然可以使Nrg4表达增加，但Nrg4并不参与棕色脂肪组织的产热过程。在寒冷暴露条件下，同一窝小鼠中Nrg4缺失小鼠和野生型小鼠均出现体温过低现象，且2种小鼠无明显差异，这说明Nrg4在棕色脂肪组织中的表达虽然丰富，但并没有参与棕色脂肪组织的产热过程[28]。有研究发现，在肥胖小鼠中，Nrg4通过减弱肝脏脂肪生成信号来预防饮食诱导的IR和高胰岛素血症，同时增强胰岛素敏感性[29]。此外，Nrg4还可以刺激胰岛β细胞增加胰岛素的分泌，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制炎症因子和巨噬细胞浸润，提升胰岛素的敏感性[29-30]。棕色脂肪组织分泌的FGF21能够发挥快速起效的降糖作用，其机制包括：促进胰岛素生物合成，抑制β细胞凋亡、增加β细胞数量，改善β细胞功能和胰岛素敏感性；通过改善胰岛素敏感性，促进脂肪细胞和骨骼肌摄取葡萄糖，改善糖代谢；调控肝脏糖代谢相关的酶和信号通路，增强肝脏的胰岛素敏感性，抑制肝脏葡萄糖输出，改善糖代谢[31]。由此可见，棕色脂肪组织可以通过多种途径增强对胰岛素的敏感性，促进对葡萄糖的摄取和利用，改善IR。增加棕色脂肪组织的数量或增强其活性，诱导白色脂肪组织棕色化，在代谢性疾病的治疗中极具潜力。

3 总结

棕色脂肪组织在维持葡萄糖稳态和提高胰岛素敏感性中起调节作用，能够通过多种途径改善IR，为IR的治疗提供了一个新的潜在靶点。目前，对棕色脂肪组织的研究仍处于起步阶段，以棕色脂肪组织为靶标治疗IR还只是一个设想，需要更多的基础实验和临床试验予以证实。

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