骨关节炎免疫工程治疗策略

骨关节炎免疫工程治疗策略一文创作于：2023-08-16 04:30:53，全文字数：17769。

骨关节炎免疫工程治疗策略

��长siRNA 在关节内的作用时间，而且能够靶向抑制关节内的异常活动，减轻关节腔内炎症[20]。

Yan 等[21]针对抑制NF- B 信号通路设计了一种肽-siRNA 的纳米微载体药物传递系统。这种纳米微载体能够长期作用于关节腔，同时运载的siRNA 能特异性降低关节细胞中NF- B 的p65 蛋白表达，不会影响其他组织中NF- B 途径，能够靶向性地减少关节炎软骨细胞凋亡和滑膜炎活动，从而抑制骨关节炎炎症起始。IL-1 是骨关节炎中重要炎症因子，它可以促进MMP 的产生，导致关节软骨胶原和蛋白多糖等细胞外基质成分降解。IL-1Ra 能够用来调控IL-1 的作用，但关节内注射IL-1Ra 的半衰期很短，这限制了其应用[16]。Zhang等[22]设计了一种负载IL-1 短发夹RNA（shRNA）的酵母微胶囊，通过口服途径投递，可以系统性地调节骨关节免疫系统，治疗骨关节炎；实验证明，口服这种微颗粒可减少胃肠壁和关节腔内巨噬细胞的IL-1 、TNF- 等炎症因子表达，减少关节腔内Ⅹ型胶原和MMP-13。MMP 作为炎症因子的下游分子，能够直接导致关节软骨的软骨细胞外基质组成成分降解，且降解的成分会进一步促进炎症发生。Bedingfield 等[23]设计了一种靶向MMP-13基因的siRNA 纳米颗粒，局部注射后，它能选择性地结合MMP-13 mRNA，抑制MMP-13 表达，从而起到保护关节软骨免受损伤，减缓关节炎进程的作用。

2.2 基于生物材料理化特性的免疫工程治疗

基于生物材料理化特性的免疫工程治疗方式是采用具有免疫调节功能的生物材料支架，利用支架的一些理化特性，调节骨关节炎免疫系统，促进软骨再生，实现骨关节炎免疫工程治疗。

硫酸软骨素是一种存在于软骨细胞外基质中的糖胺聚糖，它不仅能够保持软骨的完整性，而且具有抗炎、调节酶活性的作用[24]。在关节炎中，单纯的硫酸软骨素支架很快会被降解，所以常在硫酸软骨素支架中加入一些其他成分如胶原、丝素等减缓其降解[25]。这样制成的支架具有明显的抗炎活性，将它植入动物软骨缺损中，不仅能够保持软骨细胞表型，而且在IL-1 诱导的软骨炎症中减少了相关炎症分子如MMP-1、MMP-13、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF- 等的表达，增强软骨对慢性炎症的调节能力和再生能力[26]。

透明质酸由于能够促进蛋白聚糖合成、保持关节粘弹性和抗炎，被广泛应用于骨关节炎的治疗。关节内注射透明质酸不仅能够减轻疼痛，减少滑膜囊性纤维化，而且能够抑制MMP、ADAMTS、解聚素等炎症因子的表达及活性[27]。Shi 等[28]将苯硼酸连接到透明质酸骨架上形成改性水凝胶，该水凝胶能够通过3D 打印技术制成运载软骨细胞的软骨再生支架；这种支架具有良好的抗ROS 性能，将其植入关节内能够有效避免运载的细胞直接暴露在充满ROS 的炎症环境里，保护运载细胞的功能及表型，减少关节内IL-1 、TNF- 等炎症因子，增强骨关节炎软骨再生。

壳聚糖是一种结构类似于糖胺聚糖的天然多聚物，拥有与软骨多糖相似的结构，能够促进细胞粘附和间充质干细胞增殖。壳聚糖及其衍生物能够抑制IL-1 ，生物安全性高，因此常被用于软骨修复相关的研究[29]。此外，壳聚糖纳米微球能够运载一些抗炎药物，如通过与药物相互作用形成壳聚糖微球、壳核结构等，运载小檗碱、地塞米松等抗炎药[30]。

3 以细胞为基础的骨关节炎免疫工程治疗策略

虽然基于生物材料的骨关节炎治疗策略能够有效解决当前的一些治疗难题，但是这种策略依赖于关节内的常驻细胞群。然而，无论是伴随年龄增长的退行性骨关节炎还是创伤性关节炎，关节内的常驻细胞群及其数量都已发生改变[31]。基于此，针对骨关节炎，以细胞为基础的免疫工程疗法应运而生。

间充质干细胞具有很强的自我更新能力，能够分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞，此外间充质干细胞具有免疫调节再生能力，可广泛用于骨关节炎免疫工程治疗[32]。Liu 等[33]通过3D 打印技术制备了一种能够携带骨髓间充质干细胞的促进骨软骨缺损修复的多相支架，这种支架为骨髓间充质干细胞在关节内的增殖和生长营造了良好的修复环境，能够起到促进Ⅱ型胶原生成，抑制IL-1 的作用。间充质干细胞主要通过旁分泌方式分泌一些具有软骨保护作用和抗炎效果的因子如蛋白酶抑制剂、IL-6和转化生长因子（TGF）- 等[34]。IL-4 是重要的抗炎细胞因子，它能够通过减少一氧化氮合酶（NOS）和NO 的产生抑制IL-1 激活，起到保护软骨细胞的作用，但在间充质干细胞中IL-4 表达量很少[35]。Song 等[36]为了解决间充质干细胞较少表达IL-4 的问题，将IL-4 基因转染到间充质干细胞中以增强抗炎能力，然后将其聚集成细胞球后注射入关节炎模型的大鼠关节内；实验表明，此方法不仅延长了间充质干细胞在关节内的生存时间，而且有效增加了IL-4 的表达量，有明显的抗炎效果和软骨保护作用。同样间充质干细胞主要通过旁分泌方式参与免疫调节，所以间充质干细胞所产生的外泌体是否也能够起到相似的作用，值得进一步研究。Li 等[37]将人脐带间充质干细胞外泌体引入到骨关节炎的治疗中，发现人脐带间充质干细胞外泌体中包含了许多蛋白和微RNA（miRNA），它们能够通过激活PI3K/Akt信号通路促进巨噬细胞M2 型极化，减少TNF- 、IL-1、IL-6 等炎症因子产生，增加IL-10 等抗炎因子产生，有效调节关节炎免疫过程，延缓骨关节炎进展。

巨噬细胞作为一种可调节性强的免疫细胞，能够分泌多种促炎因子和化学产物，在骨关节炎进程中扮演着重要角色。它能够接收周围环境的刺激，如局部细胞破坏、机械应力、炎症等并做出反应，由原来的M0 型巨噬细胞极化为M1 型或M2 型。M1 型巨噬细胞可分泌多种炎症因子如IL-1、IL-6 等，而M2 型巨噬细胞则能够释放IL-10等抗炎因子。尽管目前巨噬细胞极化对骨关节炎的作用相关研究较多，但也遇到了一些问题，如M2 型巨噬细胞也会分泌少量的促炎因子[38]。为此，Ma 等[39]设计了一种人造M2 型巨噬细胞用于骨关节炎的治疗，通过巨噬细胞膜包裹硫酸软骨素模拟骨关节中M2 型巨噬细胞的作用，硫酸软骨素与CD44、Toll 样受体4 和细胞间黏附分子-1 作用，可减少NF- B 的核转位及炎症反应，同时促进TGF- 1 表达，进而促进细胞分泌Ⅱ型胶原和糖蛋白，而通过巨噬细胞膜包裹的硫酸软骨素能达到缓释和炎症响应释放的效果。此外，Visser 等[40]提出利用巨噬细胞的高度活动性，将药物载入巨噬细胞内，通过巨噬细胞归巢进行药物靶向运输和释放。Wayne 等[41]利用巨噬细胞携带siRNA，并成功地将目的siRNA 水平传递到周围细胞，实现了巨噬细胞运载、递送药物。虽然目前关于巨噬细胞的免疫工程治疗研究更多是在肿瘤治疗领域，但可以借鉴这种思路，将其应用于骨关节炎的巨噬细胞免疫工程治疗中。

诱导多能干细胞广泛应用于免疫工程，不仅因为它具有高度的可塑性，而且可以在关节内

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