神经源性异位骨化的诊治进展

神经源性异位骨化的诊治进展一文创作于：2023-08-16 04:34:45，全文字数：13100。

神经源性异位骨化的诊治进展

P<0.05)。此外该研究也证实IL-6与NHO的发生最相关。因此IL-6可能代表NHO发展的生物标志物。但该结果在非战争性颅脑损伤后的适用性仍需进一步证实。

4.1.3骨硬化蛋白 骨硬化蛋白对成骨细胞分化、骨组织的矿化及骨密度、骨强度的增强均具有抑制作用。对骨硬化蛋白的研究主要集中在骨质疏松以及脊柱骨化等方面。骨硬化蛋白在强直性脊柱炎患者血清中显著降低[26]。有研究证实吲哚美辛抑制创伤后异位骨化可能与硬化蛋白水平上调有关,这一结果提示骨硬化蛋白水平可作为一种新的诊断指标反映骨化进展[27]。

4.2NHO潜在治疗靶点

4.2.1P物质(substance p,SP):最近的研究表明,SP在NHO的发病机制中起重要作用[28]。SP作为一种分布在感觉神经纤维中的神经肽可由神经元、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及树突状细胞分泌,通过结合三种受体神经激肽-1、2、3参与骨形成。其中SP对神经激肽-1的亲和力最高,通过作用于骨细胞及软骨细胞神经激肽-1受体促进骨祖细胞的分化。SP在NHO的作用已在小鼠模型中得到证实[29]。SCI诱导的NHO小鼠模型证实加用SP受体拮抗剂后NHO体积约减少30%。临床研究也进一步证实颅脑损伤/SCI患者血浆中SP的表达增加[30]。同时SP的释放也促进肥大细胞的聚集,肥大细胞通过脱颗粒作用促进缺氧微环境的形成[31]。总之SP可能在NHO形成中起重要作用,SP的抑制剂及受体拮抗剂等相关药物可能代表了预防NHO的潜在方法。

4.2.2巨噬细胞:许多研究已经证实骨组织中存在常驻巨噬细胞,这些细胞参与许多生理过程,例如组织的发育、伤口愈合、成骨细胞的成熟和矿化[32]。最近研究发现巨噬细胞可能参与NHO的形成。在SCI模型中发现与单纯骨骼肌损伤相比,合并SCI外周浸润的单核细胞/巨噬细胞的峰值更高、持续时间更长[5]。Genêt等[33]的研究进一步证实通过耗竭巨噬细胞,NHO体积减小约90%。这一结果似乎证明巨噬细胞在促进NHO形成中较SP及肥大细胞更为重要。鉴于巨噬细胞复杂的生理作用,耗竭巨噬细胞不是一种可行的治疗方式。Torossian等[34]研究证实NHO组织中分离出巨噬细胞(CD34+细胞)能够被外源性的炎症介质激活并分泌OSM(oncostatin M,OSM)来促进NHO的形成。OSM属于IL-6细胞因子家族,可被单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞或中性粒细胞分泌,可刺激干细胞成骨分化、调节成骨细胞和破骨细胞的活性[35]。除了OSM,巨噬细胞通过表达BMP2(bone morphogenetic protein,BMP)参与 NHO 的发病过程。有研究证实BMP/TGF-β信号在整个NHO过程中起核心作用[36]。BMP抑制剂和 BMP受体抑制剂在预防HO同样有效[2]。但该类药物目前尚处于临床前阶段,需进一步关注该药物的相关不良反应。

4.2.3缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs):最新的研究发现NHO的形成与组织的缺氧相关[37-38]。HIF-α是细胞适应缺氧的关键介质,低氧微环境也为HIF-α的稳定性提供了必要条件。HIF-α和HIF-β复合物通过上调BMP的表达促进血管生成、软骨和成骨细胞的增殖和分化诱导NHO的形成[39]。重度烧伤伴有高风险异位骨化患者的研究也发现HIF-α相关基因在伤后显著上调;HIF-α的抑制剂通过减少间充质祖细胞的存在和间充质基质的形成显著减少异位骨化的体积。鉴于中枢损伤后血管生成的重要性,阻断HIF-α可能对预防NHO的形成有效。

4.2.4视黄醇受体激动剂:视黄醇信号通路和视黄酸受体是骨骼发育和生长的重要调节剂,目前已知3种类型的视黄酸受体α、β、γ与软骨形成有关。软骨形成和骨骼发育需要的内源性维甲酸水平急剧下降[40]。外源性维甲酸激动剂可通过促进维甲酸分泌来抑制软骨形成和骨骼发育。爆炸相关创伤模型也证明维甲酸受体激动剂是最有效的预防NHO药物之一。但该类药物具有较多不良反应及致畸作用,会导致未成熟骨骼出现肢体畸形。未来仍需要更多研究来评估其对软骨细胞和软骨形成细胞的功效。

4.2.5细胞外囊泡:细胞外囊泡是一类几乎能够被所有细胞主动分泌的膜结构囊泡,广泛地存在于人体各种体液中。其通过作用于受体细胞完成了细胞之间的信息交换。细胞外囊泡不仅参与了机体绝大多数的生理和病理过程,同时也作为靶向药物载体、肿瘤标记物及肿瘤治疗靶点[41-42]。其中分子量<200nm的细胞外囊泡的研究最为广泛。最近Xu等[43]研究团队通过对后纵韧带骨的研究证实了细胞囊泡还参与了异位骨化的形成。细胞囊泡通过miR-320e/TAK1 轴作用于后纵韧带细胞和间充质干细胞促进其成骨分化。因此对于小细胞囊泡抑制剂的研究有望应用于异位骨化的治疗。

5 结论

NHO是中枢损伤后常见的并发症,尤其在合并外周损伤时更为常见。目前尚无生物标志物预测NHO的发生及进展,且目前的预防及治疗手段尚不能取得很好的效果。因此,寻找能够预测NHO发生发展的生物标志物和开发新的预防及治疗药物是未来研究的重点。

作者贡献声明:姜兴宇: 文献查阅、整理及论文撰写; 孙田静、王树洪、牛曼、熊彬媛:整理收集文献;郭国宁:论文修改及审校;喻安永:论文选题和设计、修改及审校

《神经源性异位骨化的诊治进展》在线阅读地址：神经源性异位骨化的诊治进展