miRNA 在2 型糖尿病中的研究进展

miRNA 在2 型糖尿病中的研究进展一文创作于：2023-08-16 05:01:16，全文字数：13601。

Stxbp1 来抑制胰岛素分泌。miR-9 显示通过靶向转录因子Onecut2 可以降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS），该转录因子抑制颗粒蛋白（一种胰岛素胞吐作用的负调节因子）的表达；在葡萄糖依赖性胰岛素分泌过程中，miR-9 和Sirt1 蛋白水平在β 胰岛体内受到积极调节，同时miR-9 靶向并调节胰岛素分泌细胞中的Sirt1 表达[27]。另有研究表明[28]，miR-9 通过直接靶向Stxbp1 mRNA 的3'-UTR 来抑制Stxbp1的表达，从而负调节胰岛素分泌。

2.2 miRNA 参与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指靶细胞中胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，是T2DM 相关的主要病理体征[29]。肝脏和脂肪组织是葡萄糖储存和响应循环胰岛素释放的主要场所，骨骼肌是葡萄糖的主要消耗者。研究表明[30]，miRNA可以影响外周组织中胰岛素信号下游的酶促反应，以调节葡萄糖的储存和合成。

2.2.1 miRNA 参与肝脏胰岛素抵抗 葡萄糖是主要的循环碳水化合物，必须严格调节其摄取和代谢，以确保能量均衡分配到所有细胞。葡萄糖可以以糖原的形式储存在肝脏之间，通过糖原合成和糖原分解来控制血糖，此过程依赖于胰岛素信号，而肝糖异生的异常激活是2 型糖尿病空腹高血糖的主要原因。研究表明[31]，miR-21 是肝脏糖异生的关键调控因子，腺病毒介导的miR-21 过表达降低了小鼠原代肝细胞磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（）glucose-6-phosphatase，G6Pase）的表达，抑制肝脏糖异生。叉头框转录因子1（forkhead box transcription factor 1，FOXO1）是miR-21 的一个潜在靶点，沉默miR-21 增加了FOXO1 蛋白水平，进而导致C57BL/6小鼠高脂饮食喂养4 周后胰岛素敏感性下降和葡萄糖耐量受损[32]。miR-802 是与T2DM 密切相关的另一个miRNA。miR-802 在人类和肥胖小鼠的肝脏中过度表达，导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。从机制上讲，miR-802 靶向转录因子HNF1B 的表达，上调Hnf1b 的两个反应基因Socs1 和Socs3，抑制IRS 蛋白的磷酸化，从而损害胰岛素信号转导[33，34]。Zheng H 等[35]通过定量逆转录酶PCR 和蛋白质印迹测量相关基因和蛋白质的表达水平，结果发现miR-185-5p 通过靶向G6Pase 的3'-非翻译区抑制肝脏糖异生和缓解高血糖，提示miR-185-5p 可能是治疗肝脏葡萄糖过量和空腹高血糖的靶点。

2.2.2 miRNA 参与骨骼肌胰岛素抵抗 骨骼肌是胰岛素介导葡萄糖摄取和代谢的主要靶器官之一，是胰岛素抵抗最早且最重要的部位。研究表明[36，37]，胰岛素信号通路转导及线粒体生物合成的损伤与骨骼肌胰岛素抵抗密切相关，当骨骼肌发生胰岛素抵抗时，多种miRNAs 上调（miR-16、miR-106b、miR-23a、miR-761、miR-135a、Let-7 和miR-29a）或下调（miR-194、miR-133a、miR-149 和miR-1）。在T2DM同卵双胞胎中的肌肉miRNA 水平阵列测量表明[38]，T2DM 与骨骼肌中miR-16 的非遗传下调相关，可能针对胰岛素信号。Talari M 等[39]研究表明，miR-16 在改善炎症诱导的胰岛素抵抗中发挥着重要作用，异位表达的miR-16 通过上调GLUT4 和MEF2A 增强了骨骼肌成肌细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取。同时，miR-16 表达可以抑制TNF-α、IL-6 和IFN-β 的产生，最终改善成肌细胞中由胰岛素诱导的葡萄糖摄取[39]。此外，miR-16 可以调节巨噬细胞极化，提高成肌细胞的胰岛素敏感性。与miR-16 表达相反，miR-194 通过下调来改善胰岛素抵抗。Latouche C等[37]研究发现，miR-194 在糖尿病大鼠模型及糖尿病前期患者中的表达均显著降低达25%～50%，且miR-194 参与骨骼肌葡萄糖摄取、糖酵解、糖生成和葡萄糖氧化等多个方面，其机制可能与AKT、GSK-3和氧化磷酸化的机制有关。

2.2.3 miRNA 参与脂肪胰岛素抵抗 脂肪组织也直接导致与肥胖相关的其他并发症发生[40]。与皮下分布的脂肪组织积累相比，腹内脂肪组织的积累与不良代谢特征（胰岛素抵抗、高血压、血脂异常）的相关性更强[41]。研究表明[42]，白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）是储存甘油三酯的主要部位，并且是重要的内分泌器官，而棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）则负责产热，米色脂肪细胞也可以出现在WAT 仓库中以在某些条件下维持热量产生，BAT活动增加了全身能量消耗，因此可能对T2DM 起到保护作用。脂肪组织中miRNA 主要刺激或抑制脂肪细胞的分化，并调节特定的代谢和内分泌功能[40]。研究表明[43]，miR-133 直接靶向并负调节PRDM16，抑制miR-133 或Mef2 可以促进前体从BAT 和SAT向成熟棕色脂肪细胞的分化，改善脂诱性胰岛素抵抗。结合microRNA 和mRNA 芯片分析以及生物信息学分析，miR-455 是一种新的棕色脂肪形成调控因子。Zhang H 等[44]研究发现，miR-455 通过靶向HIF1an 激活AMPK 的cyp-1，促进棕色脂肪生成和线粒体生物生成。同时，miR-455 也靶向成脂抑制子Runx1t1 和Necdin，诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferatoractivated receptor-γcoactivator-1α，PGC-1α）的表达和磷酸化，启动成脂分化。此外，miR-22 也是白色脂肪生成和棕色脂肪功能的关键调节因子。Lima VM 等[45]研究发现，miR-22 的缺失减少了肥胖小鼠的白色脂肪生成程序，诱导WAT 褐变并增强了BAT 功能。另一项研究表明[46]，miR-22-3p 同型替代抗体（antagomir）可减少喂食HFD 的雄性小鼠脂肪量、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。

3 总结

miRNA 具有组织特异性，参与T2DM 的发生、发展，可以阻断功能失调的代谢途径和（或）恢复细胞稳态，在组织细胞和循环血液中稳定表达，可以较早反映相关病变组织的变化。miRNA 通过靶向多个关键基因，抑制相关胰岛素信号通路，有望成为糖尿病患者的早期诊断标志物及监测指标，同时也可能作为一种替代或补充治疗方法。miRNA 抑制剂或模拟物可能与目前临床试验中专门设计用于靶向代谢酶的化合物协同作用，从而改善血糖。但值得注意的是，miRNA 与胰高血糖素信号通路相关研究较少，有待临床进一步探索。总之，miRNA 在T2DM 的发生、发展过程中起到重要

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