1.12 “免疫力”到底是什么？

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免疫力（我的研究领域）是非常复杂的，如下观点可以帮助你了解一些要点：何时会出现严重的感染，我们可以做什么来防止或改善这种情况。“免疫力”(immunity)一词来自拉丁语“immunis”，意思是“免税”。罗马帝国时期，享有“杰尼奥豁免权”(Genio immunium)的退伍军人，在战后回国或履行完维持帝国驻军的责任后享有免税的权利。他们承诺效忠象征着古罗马神话中智慧与战争的女神密涅瓦(Minerva)。在当时的社会，人们广泛地用佩戴着独特的甲胄、头盔和长矛的密涅瓦作为领导和智慧的象征。密涅瓦也可以被看作是为我们和后代接种疫苗提供免疫保护作用的智慧形象。

实际上，脊椎动物的免疫系统已经进化，以减少其他病原体对机体产生的不良影响，但病毒、细菌、原生动物和其他病原体等寄生生物繁殖和变异更迅速。免疫系统必须随时准备好应对大自然带来的任何挑战，还要利用卫生设备以及抗生素、疫苗等做好一切准备，这是非常有意义的事情，尤其是身体里的白细胞及其产物，亿万年来为我们提供保护。

生物的先天性免疫反应能利用吞噬机制(有害的亚细胞被吞噬和破坏)应对最初的感染，这种机制在生物学中，如在果蝇(一种具有代表性的经长期进化而来的物种)和人类体内都普遍存在。我们通过接种疫苗引起的特殊适应性免疫应答是脊椎动物所特有的，这仅在颌骨鱼类和更高级的物种体内被发现。适应性免疫很可能起源于3.5亿—4亿年前的“宇宙大爆炸”。当然，这个“大爆炸”可能延续了一百多万年，目前我们还没有足够的证据来回答这个问题。总的来说，先天性免疫和适应性免疫系统共同引发了最有益的宿主反应。

在感染病原体时，入侵的病毒或细菌首先在寄生的邻近细胞上触发先天性免疫反应，这在很大程度上是由被称为细胞因子和趋化因子的分泌分子所介导的。例如，在病毒感染早期，1型干扰素是会限制一些病毒(尤其是流感病毒)生长功能的细胞因子蛋白质，而防御素则是会抑制细菌生长的多肽类。此外，细胞因子和趋化因子会提供信号，诱导各种类别的白细胞经由血管壁进入受损组织或器官。这些产生先天性免疫反应的白细胞在骨髓中产生，包括中性粒细胞（也称为粒细胞）、巨噬细胞等，它们对入侵细菌或病毒以及损伤的细胞进行吞噬和消灭，并且产生更多的细胞因子和趋化因子。

细胞因子蔓延到血液中也可成为内生致热原，扰乱下丘脑的体温调节机制并引起发热。事实上，一些细胞因子可以进一步以大脑的其他部分为靶器官，导致我们昏昏欲睡或发热，我们可能会反应迟缓，这时我们应该尊重身体信号，放轻松。此外，发热能够抑制那些喜爱在较低温度生长的病毒和细菌的复制。高热持续太久可能会威胁生命，但它通常是一种保护机制。

如果没有早期先天性免疫反应来控制感染，身体可能很快会被快速生长的细菌病原体所击垮，这种情况被称为败血症。不利的是，先天性免疫反应可能太剧烈从而使患者遭受细胞因子冲击。例如，在某些高致病性流感病毒的感染过程中，特殊宿主反应因子的毒副作用致使大量的血管渗漏，以及由此导致患者因肺部渗出液而窒息。目前我们对此知之甚少，研究焦点集中在对病毒作用机制的探索上，以便药理学家和医生制定合适的治疗方案。

虽然先天性免疫反应可以减缓感染的进程，但它通常是一把“钝刀”，没有能力消灭“入侵者”。而消灭“入侵者”将是缓慢发展中的适应性免疫应答所应承担的任务。参与适应性免疫的细胞还包括其他白细胞、B淋巴细胞(即B细胞)和T淋巴细胞(即T细胞)。其有效性依赖于B细胞和T细胞受体(Tcell receptor，TCR)库的多样性，这些受体主要与存在的外来入侵者发生反应。

T细胞在我们的胸腺中生长，这样每个细胞(或克隆前体)表达出单个特异性细胞受体的多个拷贝，它们不对自己的身体组织起反应(一种称为“自身耐受”的保护机制)，却可在其他细胞的表面识别“自身修饰”蛋白。自身修饰蛋白这个概念非常复杂，在此不做详细介绍，但这对于本书的阅读影响不大，我和我的瑞士同事罗尔夫·辛克纳吉(Rolf Zinkernagel)因此获得了诺贝尔奖。简单来说，自身修饰蛋白是一种在细胞质中形成的特殊蛋白质，然后“获得”病毒或细菌蛋白质的一个“小点”(8～12个氨基酸肽)，并把它携带到感染细胞的表面。在那里，就像锁和钥匙一样，外来物质和TCR很好地结合在一起。

关于病毒特异性T细胞本身，主要有两种类型，大致上分为CD8+杀伤T细胞——细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T细胞(又称CD4+T细胞)，它们每个都能识别不同类型的自身修饰细胞。CD8+CTL(又称CD8+T细胞)是免疫系统的“杀手”，它通过程序来寻找并消灭所有表达“同源的”(对它们的TCR起补充作用的)自身修饰的病毒感染细胞。另一方面，CD4+T细胞尤其关注存在于“刺激器”树突细胞表面的、随后引起吞噬和内吞作用的自身修饰复合物。在这之后，树突细胞能把外源蛋白加工为免疫原性（也称为抗原）肽片段。CD代表“分化群”，而“4”和“8”指不同的表面蛋白，通过对氟、铬标记的单克隆抗体染色可以帮助我们将这两个类别的T淋巴细胞区分开。

在成为一个功能齐全的“杀手”的前5~7天，少量的原始CD8+CTL前体的TCR将在淋巴结上遇到“同源的自身修饰”分子。那么，淋巴结在哪呢？当我们受到感染时，在我们的颈部、腹股沟或腋窝上的“腺体”会肿胀，并会产生疼痛，这些“腺体”就是淋巴结。然后，这些罕见的、小的、原始的CD8+T细胞前体经过6～8小时分裂成众多的、大的、激活的CD8+CTL效应物，最后退出，或沿着各种趋化因子或细胞因子的信号到达病毒正在增长的其他身体组织(如流感患者的肺部或肝炎患者的肝脏)。在这里，它们做的工作就是“清除”感染细胞。在病毒被清除后，一些CD8+T细胞仍处于“做好准备的”记忆状态，这样，当再次遇到相同的病原体时，可以诱导它们做出更快的反应。另一方面，CD4+T细胞的功能主要是通过淋巴结分泌细胞因子(如白细胞介素2和白细胞介素4)发挥作用，从而促进其他免疫细胞的分裂和分化，包括B细胞、CD8+T细胞。此外，假如感染是由细菌和大型DNA病毒引起的，例如之前谈到的疱疹病毒，那么CD4+T细胞效应物将产生大量的细胞因子γ干扰素，从而侵入感染部位，这对控制病原体起着很重要的作用。

尽管在终止感染的过程中，CD8+CTL和CD4+T细胞的反应很重要，但其实是通过B细胞所介导的“体液”免疫在起作用，这点对于保护性疫苗来说往往非常重要。为什么这些特殊的白细胞被称为B细胞？在鸡体内存在一个与人类相似的适应性免疫系统，B细胞在一个单独的器官中发育，称为法氏囊(bursa of Fabricius)，这个器官在哺乳动物中不存在，哺乳动物的B细胞起源于骨髓。每个T细胞和B细胞表达一种特殊的细胞表面受体，分别称为TCR和免疫球蛋白(Ig)。虽然TCR附属于CD8+CTL或CD4+T细胞，但B细胞能分化为大的、产生大量蛋白质的浆细胞，它泵出(分泌)大量的Ig (抗体)到组织液，并最后进入到血液中。这些自由浮动的抗体将与任何外源性蛋白(免疫原或抗原)结合，从而促进其消除病毒或细菌。

而且，在由CD4+T细胞产生的细胞因子影响下，免疫B细胞经历一个被称为“类别转换”的过程，从而产生各种形式的抗体，它们在免疫系统中可以发挥不同的调节作用。此外，CD4+T细胞有助于促进“亲和力成熟”，即依靠“体细胞突变”，通过连续的细胞分裂，导致产生高亲和力(更好地结合)抗体的B细胞或浆细胞基因型出现。同TCR一样，我们有几百万种不同的特异性免疫球蛋白，时刻准备着应对各种病原体发出的挑战。

对于那些类别转换的Ig类型，免疫球蛋白G分子(IgG)是Y形，两条臂上的同一特定结合位点能“抓住”互补(同源)的病毒抗原(蛋白质)，并且“中和”病毒。IgG的“第三臂”有一个共同区域(Fc)，它能结合某些细胞(如巨噬细胞)上的受体，从而吞没(内吞和吞噬作用)和破坏抗原抗体复合物。另一个Ig类型是免疫球蛋白A(IgA)，它能移行到黏膜表面，对于肠道和肺部的免疫作用尤为重要。与此同时，免疫球蛋白E(IgE)已进化到可以驱逐蠕虫，但有副作用，它可能把一些物质如植物花粉误认为是蠕虫，从而引起过敏。

总的来说，免疫T细胞和B细胞或浆细胞产生的抗体的主要区别是，B细胞或浆细胞分泌的Ig分子主要结合蛋白质，无论是在游离形式的病毒颗粒和细菌里还是在它们的表面，而T细胞针对的是病原体修饰的细胞。此外，在单一暴露于某个特定的病毒、细菌或疫苗之后，抗体可能转移到血液中，这意味着通过一系列简单的诊断测试它很容易被检测到，例如为开展鸡胚实验或组织培养而使用血清，或者只是把结合了病毒蛋白的血清Ig放到塑料反应板中测量。例如，尽管1918—1919年的流感病毒在之后的90多年都存在，我们却一直不能识别它的“身份”，直到能够检测抗体“印迹”的技术出现，我们才得以获取那些几十年前存在于感染幸存者血液中的信息，从而知道它的基本血清型“H1N1”。

毫无疑问，无论是受益于偶然的刺激，还是将来的疫苗注射，这些都可以诱发细胞分裂、增殖和克隆B细胞与T细胞，它们可以持续存在50年或更久的时间。浆细胞的“加工厂”位于骨髓中，浆细胞可以持续分泌出其所特有的Ig分子，并且也可以“徘徊”于位于胃肠道的相关淋巴组织和肺部的支气管相关淋巴组织之间。这同样适用于“休眠”记忆的CD4+T细胞和CD8+T细胞，在病原体被消除后它们会继续在体内“漫游”很长时间。此外，血清抗体呈阳性确实与保护作用有关。那些最初被1918年的流感病毒感染后体内仍有该种类型抗体的人，当类似的、尽管温和得多的病原体卷土重来时（1977年），他们仍然具有抵抗力。另一方面，要想免疫T细胞能够提供保护而不立即再被感染，它们必须首先被再次激活(一般在淋巴结)，然后再次分裂和分化为CTL效应物。这些“复苏”反应可能是巨大的，对于我们寻求发展，改进免疫策略，可能起着重要作用，稍后将讨论。

病毒疫苗，尤其是过去曾用于预防如黄热病、小儿麻痹症、麻疹、腮腺炎等感染的减毒活疫苗，它们引起非常轻度并且短暂的局部感染，作用是诱导CD4+T细胞、CD8+T细胞持续存在和启动B细胞或浆细胞。当个体在之后遇到自然传播的更危险的“野生型”病毒时，保护性抗体继续在血液中循环，同时记忆T细胞可以迅速复苏细胞分裂和效应功能。对于那些已经感染了HIV(艾滋病病毒)并且没有进行药物治疗的人来说，他们正在发展成AIDS(艾滋病)患者的道路上。这里存在着这样一个困境，在细胞增殖和分化的过程中，应对入侵生物的“激活的”CD4+T细胞尤其容易被HIV感染，这会使CD4+T细胞逐渐减少，最终导致发展成为AIDS。

如果你有任何接触过HIV的可能性，请立即联系你的医生或者当地疾病预防控制中心。现在的快速抗体检测仅需不到30分钟就能得到结果。及时检测非常关键，不能拖延！

这的确很复杂。如果你在读本书时觉得头疼，不用担心，因为一位医学血液学家（同事）也告诉我，免疫学对他来说实在是太复杂了。对于我们接下来讨论的流行病，你只需先掌握这样几个非常简单的知识点。第一，虽然我们不能依靠先天免疫来增强长期保护作用，且当它在反应剧烈时会产生不良后果(细胞因子冲击)，但先天免疫仍然是非常重要的。第二，适应性免疫是非常特殊的，一旦启动，保护性抗体、记忆B细胞或浆细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞可以保留几十年，它们可以作为之前感染的“印迹”，并且保护我们不被相同或类似病原体再次感染。第三，抗体通过与病毒和细菌等病原体表面的蛋白质(或分泌的细菌毒素)相结合而发挥作用，接种疫苗是产生人体免疫防线的主要途径(这是一个简单的过程，以小的损伤来模拟感染)。