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鸢尾素与心力衰竭、骨质疏松症的相关性研究

时间:2023-08-16 04:44:09

鸢尾素与心力衰竭、骨质疏松症的相关性研究一文创作于:2023-08-16 04:44:09,全文字数:11771。

刘慧,梁影影,康大伟,李伟,李秀华

(承德医学院附属医院全科医疗科1,急诊科2,老年病科3,河北 承德 067000)

随着人口老龄化进程加快,心力衰竭和骨质疏松症已成为重要的公共卫生问题,充分研究疾病并进行有效治疗显得尤为重要。鸢尾素(Irisin)是一种调节能量代谢、改善线粒体功能的肌源性因子,自发现以来便受到医学界的广泛关注。随着研究的不断深入,人们发现Irisin 与心力衰竭和骨代谢疾病存在密切联系。因此,本文主要从Irisin 概述、Irisin 与心衰及骨质疏松症的关系进行综述,以期为疾病的研究和治疗提供参考。

1 Irisin 概述

Irisin 是由Bostrom 教授团队于2012 年首次发现并发表在《自然》杂志上的一种由112 个氨基酸残基组成的肌动蛋白,它在运动或氧化应激时,通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ 协同激活因子1α 的调控,由Ⅲ型纤连蛋白结构域结合蛋白5 裂解而来[1]。Irisin 不仅在骨骼肌、心肌以及一些富含肌肉的器官中大量表达,在脑组织、肝脏、胰腺、骨骼、脂肪组织等处也可检测到其表达[2]。Irisin 不仅能通过促进白色脂肪组织向具有分解代谢能力的棕色脂肪转化来增加能量释放、改善胰岛素抵抗,还可以通过调控骨骼相关基因的表达来调节骨代谢,此外它还可以通过多种途径在心力衰竭中发挥作用。

2 Irisin 与心力衰竭的关系

心力衰竭,简称心衰,是由各种原因引起的心脏结构或功能异常,导致心室收缩或充盈障碍,进而引起一系列症状和体征的临床综合症,具有发病率高、住院率高和死亡率高的特点[3]。Irisin 与心衰关系密切,可用来诊断心衰、评估心衰严重程度、判断心衰预后,此外Irisin 也是治疗心衰的潜在靶点。

2.1 抑制心肌活性氧生成、减少氧化应激与炎症反应氧化应激和炎症反应与心血管疾病的发生发展密切相关,而活性氧则在其中发挥关键作用。研究显示[4],过量产生的活性氧会减弱机体抗氧化能力,导致蛋白质、DNA 和脂质氧化损伤,而氧化受损的细胞则会对心脏功能产生不利影响。Irisin 作为机体的保护性因子,可以通过抑制超氧化物歧化酶降解、诱导UCP2 过表达、提高心肌抗氧化酶活性、调控Nrf2表达等途径来减少活性氧的生成。NLRP3 炎症小体在氧化应激、炎症反应中扮演重要角色,氧葡萄糖剥夺能够激活ROS-NLRP3 炎症信号通路,而Irisin 则可以对抗氧葡萄糖剥夺诱导的氧化应激和炎症反应[5]。这提示Irisin 能够通过抑制ROS-NLRP3 信号通路,降低NLRP3 炎症小体的水平,调控线粒体生物合成和自噬系统,进而发挥抗炎、抗氧化应激作用。此外,有研究发现[6],Irisin 还可以通过抑制ROS/p38MAPK/NFκB 信号通路来降低炎症基因的表达。

2.2 维持线粒体稳态 线粒体稳态异常主要包括线粒体代谢紊乱、结构改变、功能下降等方面,它会导致心肌能量代谢障碍和氧化应激,与心肌肥大和心衰的发生关系密切。在生理状态下,心肌细胞所需要60%~70%的能量来自于线粒体游离脂肪酸的氧化。心衰发生时,不仅线粒体外膜肉碱脂酰转移酶1的表达会降低,心肌代谢方式也会发生改变,导致游离脂肪酸利用减少以及脂肪酸在线粒体中摄取障碍。而Irisin 可与线粒体上解偶联蛋白2 靶向结合,进而调控脂肪酸转运、降低氧化应激反应,使心肌细胞的线粒体氧化应激和能量代谢保持动态平衡[7]。Ye X 等[8]研究发现,Irisin 能够激活p38/MAPK/PGC-1α 通路进而提高线粒体功能。此外,Irisin 还可通过降低Caspase-3 酶活性、裂解ADP 核糖聚合酶,增加心肌细胞耐缺氧能力,进而抑制线粒体凋亡和肿胀,保护线粒体形态及功能正常[9]。

2.3 抗细胞凋亡 Nkx2.5+心脏祖细胞有促进心脏再生和心血管形成的能力。研究发现[10],经Irisin 处理过的心脏祖细胞其促进心肌细胞增殖、减少心肌细胞凋亡的作用更明显,Irisin 能通过增加心脏祖细胞中Ki67 及磷酸化组蛋白3 表达、降低脱乙酰酶组蛋白4 水平、增加P38 乙酰化来发挥抗凋亡作用。卢林鹤等[11]通过对阿霉素处理过的H9C2细胞研究发现,Irisin 能通过PI3K/Akt 信号通路来抑制Bax凋亡蛋白表达和凋亡通路关键激酶Caspase3 的活性,促进抗凋亡蛋白Bcl-2 表达,进而逆转阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。

2.4 抑制心室重构 心室重构不仅是心衰发生的独立危险因素,还是心衰患者出现不良结局的重要原因,因此抑制心室重构对于治疗心衰、延缓心衰进程十分重要。Yu Q等[12]对人工主动脉缩窄术诱发心肌肥大模型小鼠应用Irisin 治疗后发现心脏功能得到明显改善,心脏肥大和纤维化明显减弱,这说明Irisin 在心衰患者中有抗心肌纤维化、抑制心室重构的作用,但具体的作用机制目前尚未明确。Peng Q等[13]研究发现,不同浓度的Irisin 通过对miR-19b/AKT/mTOR 信号通路的调控来促进H2O2处理的H9c2 细胞的增殖、降低心肌细胞凋亡,进而达到抗心肌重构的目的,且Irisin 浓度越高,作用越明显。Irisin 还可通过Nrf2 介导的ROS/TGFβ1/Smad2/3 信号轴,来抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心脏纤维化[14]。此外,自噬体过量蓄积和自噬流受损是心衰和心脏重构的重要病理基础。Li R等[15]研究证明了Irisin 对心肌的保护作用是通过激活AMPK-ULK1 信号通路诱导保护性自噬和自噬流来实现的。还有研究发现[16],Irisin 能通过增加心肌细胞自噬体标记物LC3Ⅱ的表达、降低P62 的水平来发挥保护性自噬作用,从而可阻断心肌细胞凋亡信号通路,抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心室重构。鸢尾素与心力衰竭、骨质疏松症的相关性研究

3 Irisin 与骨质疏松症的关系

骨质疏松是一种以骨量低下、骨组织微结构破坏、骨脆性增加为特征,易发生骨折的全身性慢性骨病[17]。成骨与破骨是骨代谢中两个截然相反的过程,它们相互制衡共同参与骨稳态的调节。骨质疏松的发生不仅与生活方式、年龄、激素、代谢疾病、遗传等因素相关,还与Irisin 密切相关。

3.1 Irisin 在骨形成过程中的作用 成骨细胞由间充质始祖细胞分化而来,在骨形成和骨重建过程中起关键作用。有研究发现[18],Irisin 可通过p38/ERK 信号通路来提高成骨细胞转录调节因子(Runx2,Osx)、早期成骨细胞分化基因(ALP,ColIa1)、后期分化基因(OC,OPG)的mRNA 水平,以及成骨细胞中磷酸化的p38 和ERK 蛋白水平,进而促进成骨细胞的增殖和分化。Yang J等[19]研究表明,Irisin 不仅能促进成骨细胞增殖分化,并且还能在体外诱导骨矿化结节的形成。Xue Y等[20]通过体内实验发现,Irisin通过整合素αV 受体激活BMP/SMAD 信号,促进Smad1/5/9 的磷酸化。而Smad1/5/9 激活后能促进ALP、RUNX2、Osterix、OP

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