中晚期宫颈癌介入化疗栓塞术的研究进展

中晚期宫颈癌介入化疗栓塞术的研究进展一文创作于：2023-08-16 04:45:49，全文字数：19610。

中晚期宫颈癌介入化疗栓塞术的研究进展

��凋亡信号通路 既往大部分宫颈病变新辅助介入治疗的研究集中于基因分子水平，包括癌基因、抑癌基因及信号转导基因，基因在宫颈癌的发生、发展中起着至关重要的作用。有研究表明[17]，随着肿瘤恶性程度的增加，凋亡指数明显降低，凋亡在宫颈癌发生、发展中起一定作用，化疗药物抗肿瘤的重要机制包括调控肿瘤细胞凋亡信号转导通路发挥作用。宫颈癌细胞凋亡信号通路受阻是其产生耐药性、转移及复发的主要原因，促进癌细胞凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞走向凋亡，将解决宫颈癌耐药性、易转移及复发、肿瘤细胞难以控制等相关问题。宫颈癌关键凋亡信号通路雷帕霉素机械靶蛋白（mTOR）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、Caspase、VEGF、环氧化酶（Cox2）、MicroRNA/miR 及HPV 等均与其耐药性、易转移及复发相关，明确凋亡信号传导通路在新辅助介入化疗中的作用，将为改善化疗药物联合应用及研发新的分子靶向药物奠定一定基础。

mTOR 是位于PI3K/AKT 信号通路下游的蛋白激酶，调节细胞的增殖及分化，mTOR 异常活化及基因突变将导致肿瘤细胞的进展、转移及复发，而宫颈癌的耐药性、转移及复发与HPV 感染使细胞内mTOR 高表达相关。HDAC[18]可以通过促进组蛋白或转录因子的乙酰化修饰，增强与DNA 相结合，进而增强或抑制基因转录及蛋白表达，宫颈癌HDAC 高表达可能与肿瘤发生、发展、转移及复发相关。Caspase 蛋白分子通过作用于多种胞内凋亡蛋白，诱导细胞凋亡，在宫颈癌的发生中发挥作用。有研究发现[10]，采用新辅助介入化疗栓塞术治疗中晚期宫颈癌患者27 例，行顺铂+表柔比星+氟尿嘧啶（PEF）化疗方案，经过1～2 个疗程后，20 例患者成功实行宫颈癌根治术，临床分期总逆转率达89%，介入化疗栓塞后宫颈癌组织中Caspase-3 蛋白表达程度升高。Zanotti S等[19]研究发现，Caspase-3 表达降低使癌细胞凋亡受到抑制，化疗药物作用下通过多种途径激活Caspase-9 分子，并通过凋亡信号传导通路活化Caspase-3，Caspase-3 作用于多种胞内凋亡蛋白，诱导细胞凋亡，说明介入化疗栓塞通过促进宫颈癌细胞凋亡从而抑制肿瘤细胞的生长，介导肿瘤细胞凋亡，Caspase-3、Caspase-9 在介入化疗栓塞后表达水平明显升高，可以在一定程度上反映肿瘤组织对介入化疗栓塞的敏感性及疗效。

VEGF 通过与细胞膜表面VEGFR 相结合，诱导新生血管生成，宫颈癌细胞可以通过自分泌VEGF，促进新生血管形成及血管内皮细胞增殖、迁移，VEGF 在宫颈癌发生、发展及治疗中发挥一定作用。王斌等[20]发现，中晚期宫颈癌患者行术前新辅助化疗，可降低血清转移浸润因子VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D，而VEGF 家族不仅可促进血管内皮细胞增殖、迁移，对淋巴管生成也起重要作用。VEGF-A可促进局部血管生长，VEGF-C、VEGF-D 可介导淋巴管生成，且VEGF-C 是特异性淋巴管生成因子，与VEGFR-2、VEGFR-3 结合可诱导肿瘤淋巴管生成，从而促进肿瘤细胞的生长及转移。降低中晚期宫颈癌患者血清VEGF 等血清转移浸润因子，从而降低宫颈癌血管内皮细胞增殖、迁移及淋巴结转移率[21]，提高患者的预后，因此新辅助介入化疗可以有效抑制VEGF 基因的表达，改善患者的预后，提高患者的生存质量。TNFAIP8、Prdx4 为抗凋亡分子，拮抗肿瘤细胞凋亡，介入治疗后其表达水平明显降低，因此其可降低肿瘤细胞抗凋亡能力，介导肿瘤细胞凋亡，而Caspase-3、Caspase-9 可促进细胞凋亡，介入治疗后其表达水平明显升高。

Cox2 是一种诱导性表达的细胞因子，各种理化刺激可诱导Cox2 表达，Cox2 通过激活VEGF、PI3K/AKT 等信号通路促进新生血管形成，在宫颈癌发生、发展及转移中起到一定作用。MicroRNA/miR[18]是一种非编码单链小分子RNA，通过干扰mRNA 稳定性，调控基因转录后的表达，miR 参与宫颈癌细胞凋亡信号通路的调节，与肿瘤发生、发展及转移相关，miR 可以作为宫颈恶性肿瘤诊断的指标，如miR21、miR126 和miR203 在宫颈癌患者血清中高表达，可诱导肿瘤细胞凋亡。高危型HPV 感染细胞后产生的E5、E6 及E7 等致癌蛋白分子，具有刺激肿瘤细胞生长及诱导细胞转化等功能[18]。mTOR、HDAC、Caspase、VEGF、Cox2、MicroRNA/miR 及HPV 等 各种凋亡信号通路之间相互调控、相互作用，对宫颈癌细胞凋亡起到促进作用。

3.2 细胞自噬信号通路 细胞自噬在宫颈癌中的作用相当复杂且不断变化，细胞自噬信号通路是一种复杂的机制，自噬通路包括了多种成分，微管相关蛋白轻链3（LC3）在自噬通路中位于自噬体及自噬溶酶体中，其裂解产物LC3-Ⅱ的量与自噬溶酶体形成相关，是自噬活动的第一个标志性分子。Ⅲ型磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）是Beclin1 的同源物，Beclin1活化PI3K 促进自噬小体形成，可诱导自噬的发生。HPV 感染可抑制LC3 和Beclin1 的表达，抑制细胞自噬，从而促进HPV 导致宫颈癌的发生及发展。HPV 感染宿主细胞通过多种信号传导通路[22]，主要通过激活PI3K-pAKT-mTOR 与胞外信号调控激酶（MEK-ERK1/2）信号通路抑制细胞自噬，促进了肿瘤细胞增殖及分化。

甘露等[23]对20 例中晚期宫颈癌患者行子宫动脉介入化疗栓塞治疗，采用多西他赛+顺铂（DP）化疗方案，3 周后行根治性手术治疗，结果发现该方案可上调miR-143，介入化疗后miR-143 增高可抑制肿瘤细胞增殖，下调岩藻糖基转移酶4（FUT4），高水平FUT4 可诱导激活磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路，诱导细胞自噬，促进肿瘤细胞增殖及分化，而介入化疗后低水平FUT4 可抑制癌细胞增殖，因此miR-143 和FUT4 可以作为介入化疗疗效的判定指标之一[24]。

杜宇等[25]研究对94 例宫颈癌患者行介入化疗治疗，结果发现其临床总有效率达87.23%，且表皮生长因子受体（EFGR）蛋白阳性表达率显著降低，说明介入化疗对EFGR 蛋白具有一定作用，可抑制肿瘤细胞的增殖及分化，提示EFGR 蛋白与宫颈癌的发生、发展及预后具有相关性。研究表明[26]，EGFR蛋白在多种肿瘤的发生及发展中占据重要地位，易导致多种肿瘤发生侵袭及转移，因此EGFR 蛋白与宫颈癌预后关系密切。EFGR 属于表皮生长因子受体家族中的一员，可激活体内的络氨酸激酶，启动一系列下游信号转导通路，对细胞的增殖、凋亡及分化产生一定的调节作用[27]。有研究表明[28]，当EFGR 在肿瘤患者中出现高阳性表达时，可激活启动下游PI3K-AKT 及MEK-ERK1/2 两条最主要的信号传导通路，抑制细胞自噬，对肿瘤细胞增殖及分化起到了一定的促进作用，增加了肿瘤侵袭及转移，影响患者的预后。既往研究表明EFGR 与PI3K/AKT/mTOR信号通路密切相关，是细胞增殖、肿瘤发生及影响

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